I. Contexte
En général, les dispositifs médicaux stérilisés à l'oxyde d'éthylène doivent être analysés et évalués pour détecter les résidus post-stérilisation, car la quantité de résidus est étroitement liée à la santé des personnes exposées au dispositif médical.L'oxyde d'éthylène est un dépresseur du système nerveux central.En cas de contact avec la peau, une rougeur et un gonflement apparaissent rapidement, des cloques apparaissent après quelques heures et un contact répété peut provoquer une sensibilisation.Les projections de liquide dans les yeux peuvent provoquer des brûlures cornéennes.En cas d'exposition prolongée à de petites quantités, un syndrome de neurasthénie et des troubles des nerfs végétatifs peuvent être observés.Il a été rapporté que la DL50 orale aiguë chez le rat est de 330 mg/kg et que l'oxyde d'éthylène peut augmenter le taux d'aberrations des chromosomes de la moelle osseuse chez la souris [1].Des taux plus élevés de cancérogénicité et de mortalité ont été signalés chez les travailleurs exposés à l'oxyde d'éthylène.[2] Le 2-chloroéthanol peut provoquer un érythème cutané en cas de contact avec la peau ;il peut être absorbé par voie percutanée et provoquer une intoxication.L'ingestion orale peut être mortelle.Une exposition chronique à long terme peut causer des dommages au système nerveux central, au système cardiovasculaire et aux poumons.Les résultats de recherches nationales et étrangères sur l'éthylène glycol conviennent que sa propre toxicité est faible.Son processus de métabolisme dans le corps est le même que celui de l'éthanol, grâce au métabolisme de l'éthanol déshydrogénase et de l'acétaldéhyde déshydrogénase, les principaux produits sont l'acide glyoxalique, l'acide oxalique et l'acide lactique, qui ont une toxicité plus élevée.Par conséquent, un certain nombre de normes comportent des exigences spécifiques concernant les résidus après stérilisation à l’oxyde d’éthylène.Par exemple, GB/T 16886.7-2015 « Évaluation biologique des dispositifs médicaux, partie 7 : résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène », YY0290.8-2008, « Lentilles artificielles d'optique ophtalmique, partie 8 : exigences de base », et d'autres normes comportent des exigences détaillées concernant les limites. des résidus d'oxyde d'éthylène et de 2-chloroéthanol. Le GB/T 16886.7-2015 indique clairement que lors de l'utilisation du GB/T 16886.7-2015, il est clairement indiqué que lorsque le 2-chloroéthanol existe dans des dispositifs médicaux stérilisés à l'oxyde d'éthylène, son résidu maximal autorisé est également clairement limité.Par conséquent, il est nécessaire d’analyser de manière approfondie la production de résidus courants (oxyde d’éthylène, 2-chloroéthanol, éthylène glycol) issus de la production, du transport et du stockage de l’oxyde d’éthylène, de la production de dispositifs médicaux et du processus de stérilisation.
II.Analyse des résidus de stérilisation
Le processus de production d’oxyde d’éthylène est divisé en méthode à la chlorhydrine et en méthode d’oxydation.Parmi eux, la méthode à la chlorhydrine est la première méthode de production d’oxyde d’éthylène.Il contient principalement deux processus réactionnels : la première étape : C2H4 + HClO – CH2Cl – CH2OH ;la deuxième étape : CH2Cl – CH2OH + CaOH2 – C2H4O + CaCl2 + H2O.son processus de réaction Le produit intermédiaire est le 2-chloroéthanol (CH2Cl-CH2OH).En raison de la technologie arriérée de la méthode à la chlorhydrine, d'une grave pollution de l'environnement, associée à une grave corrosion des équipements, la plupart des fabricants ont été éliminés [4].La méthode d'oxydation [3] est divisée en méthodes à l'air et à l'oxygène.Selon la pureté différente de l'oxygène, la production du principal contient deux processus de réaction : la première étape : 2C2H4 + O2 – 2C2H4O ;la deuxième étape : C2H4 + 3O2 – 2CO2 + H2O.à l'heure actuelle, la production industrielle d'oxyde d'éthylène Actuellement, la production industrielle d'oxyde d'éthylène adopte principalement le processus d'oxydation directe de l'éthylène avec de l'argent comme catalyseur.Par conséquent, le processus de production d’oxyde d’éthylène est un facteur qui détermine l’évaluation du 2-chloroéthanol après stérilisation.
En se référant aux dispositions pertinentes de la norme GB/T 16886.7-2015 pour exécuter la confirmation et le développement du processus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène, selon les propriétés physico-chimiques de l'oxyde d'éthylène, la plupart des résidus existent sous leur forme originale après stérilisation.Les facteurs affectant la quantité de résidus comprennent principalement l'adsorption de l'oxyde d'éthylène par les dispositifs médicaux, les matériaux et l'épaisseur de l'emballage, la température et l'humidité avant et après la stérilisation, le temps d'action de stérilisation et le temps de résolution, les conditions de stockage, etc., et les facteurs ci-dessus déterminent l'échappement. capacité de l'oxyde d'éthylène.Il a été rapporté dans la littérature [5] que la concentration de stérilisation à l'oxyde d'éthylène est généralement choisie entre 300 et 1 000 mg.L-1.Les facteurs de perte d'oxyde d'éthylène lors de la stérilisation comprennent principalement : l'adsorption des dispositifs médicaux, l'hydrolyse dans certaines conditions d'humidité, etc.La concentration de 500 à 600 mg.L-1 est relativement économique et efficace, réduisant la consommation d'oxyde d'éthylène et les résidus sur les articles stérilisés, économisant ainsi les coûts de stérilisation.
Le chlore a un large éventail d’applications dans l’industrie chimique, de nombreux produits nous sont étroitement liés.Il peut être utilisé comme intermédiaire, comme le chlorure de vinyle, ou comme produit final, comme l'eau de Javel.Dans le même temps, le chlore existe également dans l’air, l’eau et d’autres environnements, et ses effets nocifs sur le corps humain sont également évidents.Par conséquent, lorsque les dispositifs médicaux concernés sont stérilisés à l'oxyde d'éthylène, une analyse complète de la production, de la stérilisation, du stockage et d'autres aspects du produit doit être envisagée, et des mesures ciblées doivent être prises pour contrôler la quantité résiduelle de 2-chloroéthanol.
Il a été rapporté dans la littérature [6] que la teneur en 2-chloroéthanol atteignait près de 150 µg/pièce après 72 heures de résolution d'un pansement stérilisé à l'oxyde d'éthylène, et en référence aux dispositifs de contact à court terme stipulés dans la norme GB/T16886.7-2015, la dose quotidienne moyenne de 2-chloroéthanol administrée au patient ne doit pas dépasser 9 mg et sa quantité résiduelle est bien inférieure à la valeur limite de la norme.
Une étude [7] a mesuré les résidus d'oxyde d'éthylène et de 2-chloroéthanol dans trois types de fils de suture, et les résultats de l'oxyde d'éthylène étaient non détectables et le 2-chloroéthanol était de 53,7 µg.g-1 pour le fil de suture avec du fil de nylon. .YY 0167-2005 stipule la limite de détection de l'oxyde d'éthylène pour les sutures chirurgicales non résorbables, et il n'y a aucune stipulation pour le 2-chloroéthanol.Les sutures peuvent potentiellement générer de grandes quantités d’eau industrielle dans le processus de production.Les quatre catégories de qualité de l'eau de nos eaux souterraines s'appliquent à la zone de protection industrielle générale et au contact non direct du corps humain avec la zone d'eau, généralement traitée avec de l'eau de Javel, peuvent contrôler les algues et les micro-organismes dans l'eau, utilisées pour la stérilisation et la prévention sanitaire des épidémies. .Son principal ingrédient actif est l’hypochlorite de calcium, généré par le passage du chlore gazeux à travers le calcaire.L'hypochlorite de calcium se dégrade facilement dans l'air, la formule de réaction principale est : Ca(ClO)2+CO2+H2O – CaCO3+2HClO.l'hypochlorite se décompose facilement en acide chlorhydrique et en eau sous la lumière, la formule de réaction principale est : 2HClO+lumière—2HCl+O2.2HCl+O2.Les ions négatifs du chlore sont facilement adsorbés dans les sutures et, dans certains environnements faiblement acides ou alcalins, l'oxyde d'éthylène ouvre l'anneau avec lui pour produire du 2-chloroéthanol.
Il a été rapporté dans la littérature [8] que le 2-chloroéthanol résiduel sur les échantillons de LIO a été extrait par extraction ultrasonique avec de l'acétone et déterminé par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse, mais il n'a pas été détecté.YY0290.8-2008 « Ophthalmic Optics Artificial Lens Part 8: Basic Requirements » indique que la quantité résiduelle de 2-chloroéthanol sur la LIO ne doit pas dépasser 2,0 µg par jour et par lentille, et que la quantité totale de chaque lentille ne doit pas dépasser 5,0 (GB/T16886). La norme 7-2015 mentionne que la toxicité oculaire provoquée par les résidus de 2-chloroéthanol est 4 fois supérieure à celle provoquée par le même niveau d'oxyde d'éthylène.
En résumé, lors de l'évaluation des résidus de dispositifs médicaux après stérilisation à l'oxyde d'éthylène, il convient de se concentrer sur l'oxyde d'éthylène et le 2-chloroéthanol, mais leurs résidus doivent également être analysés de manière globale en fonction de la situation réelle.
Lors de la stérilisation des dispositifs médicaux, certaines des matières premières des dispositifs médicaux à usage unique ou des matériaux d'emballage comprennent du polychlorure de vinyle (PVC), et une très petite quantité de monomère de chlorure de vinyle (VCM) sera également produite par la décomposition de la résine PVC. pendant le traitement. Les tuyaux médicaux en PVC souple GB10010-2009 stipulent que la teneur en VCM ne peut pas dépasser 1 µg.g-1.Le VCM est facilement polymérisé sous l'action de catalyseurs (peroxydes, etc.) ou de la lumière et de la chaleur pour produire une résine de chlorure de polyvinyle, collectivement connue sous le nom de résine de chlorure de vinyle.Le chlorure de vinyle est facilement polymérisé sous l'action d'un catalyseur (peroxyde, etc.) ou de la lumière et de la chaleur pour produire du polychlorure de vinyle, collectivement appelé résine de chlorure de vinyle.Lorsque le polychlorure de vinyle est chauffé au-dessus de 100 °C ou exposé à un rayonnement ultraviolet, il est possible que du chlorure d'hydrogène gazeux s'échappe.Ensuite, la combinaison de chlorure d’hydrogène gazeux et d’oxyde d’éthylène à l’intérieur de l’emballage générera une certaine quantité de 2-chloroéthanol.
L'éthylène glycol, de nature stable, n'est pas volatil.L'atome d'oxygène dans l'oxyde d'éthylène porte deux paires libres d'électrons et possède une forte hydrophilie, ce qui facilite la génération d'éthylène glycol lorsqu'il coexiste avec des ions chlorure négatifs.Par exemple : C2H4O + NaCl + H2O – CH2Cl – CH2OH + NaOH.ce processus est faiblement basique du côté réactif et fortement basique du côté génératif, et l'incidence de cette réaction est faible.Une incidence plus élevée est la formation d'éthylène glycol à partir de l'oxyde d'éthylène en contact avec l'eau : C2H4O + H2O — CH2OH – CH2OH, et l'hydratation de l'oxyde d'éthylène inhibe sa liaison aux ions négatifs du chlore libre.
Si des ions négatifs de chlore sont introduits lors de la production, de la stérilisation, du stockage, du transport et de l'utilisation de dispositifs médicaux, il est possible que l'oxyde d'éthylène réagisse avec eux pour former du 2-chloroéthanol.Étant donné que la méthode à la chlorhydrine a été éliminée du processus de production, son produit intermédiaire, le 2-chloroéthanol, n'apparaîtra pas dans la méthode d'oxydation directe.Dans la production de dispositifs médicaux, certaines matières premières ont de fortes propriétés d'adsorption pour l'oxyde d'éthylène et le 2-chloroéthanol, c'est pourquoi le contrôle de leurs quantités résiduelles doit être pris en compte lors de leur analyse après stérilisation.De plus, lors de la production de dispositifs médicaux, les matières premières, les additifs, les inhibiteurs de réaction, etc. contiennent des sels inorganiques sous forme de chlorures, et lors de la stérilisation, il est possible que l'oxyde d'éthylène ouvre l'anneau dans des conditions acides ou alcalines, subit le SN2 réaction et se combine avec les ions négatifs du chlore libre pour générer du 2-chloroéthanol.
Actuellement, la méthode couramment utilisée pour détecter l’oxyde d’éthylène, le 2-chloroéthanol et l’éthylène glycol est la méthode en phase gazeuse.L'oxyde d'éthylène peut également être détecté par la méthode colorimétrique en utilisant une solution d'essai de sulfite rouge pincée, mais son inconvénient est que l'authenticité des résultats du test est affectée par davantage de facteurs dans les conditions expérimentales, tels que la garantie d'une température constante de 37°C dans l'air ambiant. environnement expérimental afin de contrôler la réaction de l'éthylène glycol, et le temps de placement de la solution à tester après le processus de développement de la couleur.Par conséquent, une validation méthodologique confirmée (y compris l’exactitude, la précision, la linéarité, la sensibilité, etc.) dans un laboratoire qualifié constitue une référence importante pour la détection quantitative des résidus.
III.Réflexions sur le processus de révision
L'oxyde d'éthylène, le 2-chloroéthanol et l'éthylène glycol sont des résidus courants après la stérilisation des dispositifs médicaux à l'oxyde d'éthylène.Pour procéder à l'évaluation des résidus, il convient d'envisager l'introduction de substances pertinentes dans la production et le stockage de l'oxyde d'éthylène, la production et la stérilisation des dispositifs médicaux.
Il y a deux autres questions sur lesquelles il convient de se concentrer lors du travail d'examen des dispositifs médicaux proprement dit : 1. La nécessité de procéder à des tests de résidus de 2-chloroéthanol.Dans la production d'oxyde d'éthylène, si la méthode traditionnelle à la chlorhydrine est utilisée, bien que la purification, la filtration et d'autres méthodes soient adoptées dans le processus de production, l'oxyde d'éthylène gazeux contiendra toujours dans une certaine mesure le produit intermédiaire 2-chloroéthanol, et sa quantité résiduelle devraient être évalués.Si la méthode d'oxydation est utilisée, il n'y a pas d'introduction de 2-chloroéthanol, mais la quantité résiduelle d'inhibiteurs, de catalyseurs, etc. pertinents dans le processus de réaction à l'oxyde d'éthylène doit être prise en compte.Les dispositifs médicaux utilisent une grande quantité d'eau industrielle dans le processus de production, et une certaine quantité d'ions négatifs hypochlorite et chlore sont également adsorbés dans le produit fini, ce qui explique la présence possible de 2-chloroéthanol dans le résidu.Il existe également des cas où les matières premières et les emballages des dispositifs médicaux sont des sels inorganiques contenant du chlore élémentaire ou des matériaux polymères à structure stable et difficiles à rompre la liaison, etc. Par conséquent, il est nécessaire d'analyser de manière approfondie si le risque de 2-chloroéthanol Le résidu doit être testé pour évaluation, et s'il existe des preuves suffisantes pour montrer qu'il ne sera pas introduit dans le 2-chloroéthanol ou qu'il est inférieur à la limite de détection de la méthode de détection, le test peut être ignoré pour en contrôler le risque.2. Pour l'évaluation analytique des résidus d'éthylène glycol.Par rapport à l'oxyde d'éthylène et au 2-chloroéthanol, la toxicité de contact des résidus d'éthylène glycol est plus faible, mais parce que la production et l'utilisation de l'oxyde d'éthylène seront également exposées au dioxyde de carbone et à l'eau, et que l'oxyde d'éthylène et l'eau sont susceptibles de produire de l'éthylène glycol, et le la teneur en éthylène glycol après stérilisation est liée à la pureté de l'oxyde d'éthylène, ainsi qu'à l'emballage, à l'humidité des micro-organismes et à la température et à l'humidité de l'environnement de stérilisation. Par conséquent, l'éthylène glycol doit être pris en compte en fonction des circonstances réelles. .Évaluation.
Les normes sont l'un des outils d'examen technique des dispositifs médicaux. L'examen technique des dispositifs médicaux doit se concentrer sur les exigences fondamentales de sécurité et d'efficacité de la conception et du développement, de la production, du stockage, de l'utilisation et d'autres aspects de l'analyse complète des facteurs affectant le produit. la sécurité et l'efficacité de la théorie et de la pratique, fondées sur la science, fondées sur des faits, plutôt que sur une référence directe à la norme, détachées de la situation réelle de la conception, de la recherche et du développement, de la production et de l'utilisation du produit.Le travail d'examen devrait accorder plus d'attention au système qualité de production des dispositifs médicaux pour le contrôle des liens pertinents, en même temps l'examen sur site devrait également être orienté « problème », faire jouer pleinement le rôle des « yeux » pour améliorer la qualité de l'examen, le but de l'examen scientifique.
Source : Centre d'examen technique des dispositifs médicaux, State Drug Administration (SDA)
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Heure de publication : 21 septembre 2023