I. Contexte
En général, les dispositifs médicaux stérilisés avec de l'oxyde d'éthylène doivent être analysés et évalués pour les résidus post-stérilisation, car la quantité de résidus est étroitement liée à la santé des personnes exposées au dispositif médical. L'oxyde d'éthylène est un dépresseur du système nerveux central. Si elle est contactée avec la peau, les rougeurs et l'enflure se produisent rapidement, les cloques se produisent après quelques heures et un contact répété peut provoquer une sensibilisation. Les éclaboussures de liquide dans les yeux peuvent provoquer des brûlures cornéennes. En cas d'une exposition prolongée à de petites quantités, le syndrome de la neurasthénie et les troubles nerveux végétatifs peuvent être observés. Il a été signalé que le LD50 oral aigu chez le rat est de 330 mg / kg, et que l'oxyde d'éthylène peut augmenter le taux d'aberrations des chromosomes de la moelle osseuse chez la souris [1]. Des taux plus élevés de cancérogénicité et de mortalité ont été signalés chez les travailleurs exposés à l'oxyde d'éthylène. [2] Le 2-chloroéthanol peut provoquer un érythème cutané s'il est en contact avec la peau; Il peut être absorbé par voie percutanée pour provoquer une intoxication. L'ingestion orale peut être mortelle. Une exposition chronique à long terme peut endommager le système nerveux central, le système cardiovasculaire et les poumons. Les résultats de recherche nationaux et étrangers sur l'éthylène glycol conviennent que sa propre toxicité est faible. Son processus de métabolisme dans le corps est le même que celui de l'éthanol, par le métabolisme de l'éthanol déshydrogénase et de l'acétaldéhyde déshydrogénase, les principaux produits sont l'acide glyoxalique, l'acide oxalique et l'acide lactique, qui ont une toxicité plus élevée. Par conséquent, un certain nombre de normes ont des exigences spécifiques pour les résidus après stérilisation par l'oxyde d'éthylène. Par exemple, GB / T 16886.7-2015 «Évaluation biologique des dispositifs médicaux Partie 7: Résidus de stérilisation de l'oxyde d'éthylène», YY0290.8-2008 «Ophthalmic Optics Artificial Lens Part 8: Basic Exigences», et d'autres normes ont des exigences détaillées pour les limites des limites des résidus d'oxyde d'éthylène et de 2-chloroéthanol.gb/T 16886.7-2015 indique clairement que lorsque vous utilisez GB / T 16886.7-2015, il est clairement indiqué que lorsque le 2-chloroéthanol existe dans les dispositifs médicaux stérilisés par l'oxyde d'éthylène, son résidu maximum autorisé est également clairement limité. Par conséquent, il est nécessaire d'analyser de manière approfondie la production de résidus communs (oxyde d'éthylène, 2-chloroéthanol, éthylène glycol) de la production, du transport et du stockage de l'oxyde d'éthylène, de la production de dispositifs médicaux et du processus de stérilisation.
Ii Analyse des résidus de stérilisation
Le processus de production d'oxyde d'éthylène est divisé en méthode de chlorhydrine et méthode d'oxydation. Parmi eux, la méthode de la chlorohydrine est la méthode précoce de la production d'oxyde d'éthylène. Il contient principalement deux processus de réaction: la première étape: C2H4 + HCLO - CH2CL - CH2OH; La deuxième étape: CH2CL - CH2OH + CAOH2 - C2H4O + CACL2 + H2O. son processus de réaction Le produit intermédiaire est du 2-chloroéthanol (CH2CL-CH2OH). En raison de la technologie arriérée de la méthode de la chlorhydrine, une grave pollution de l'environnement, associée au produit d'une grave corrosion de l'équipement, la plupart des fabricants ont été éliminés [4]. La méthode d'oxydation [3] est divisée en méthodes d'air et d'oxygène. Selon la pureté différente de l'oxygène, la production de la principale contient deux processus de réaction: la première étape: 2C2H4 + O2 - 2C2H4O; La deuxième étape: C2H4 + 3O2 - 2CO2 + H2O. À l'heure actuelle, la production industrielle d'oxyde d'éthylène actuellement, la production industrielle d'oxyde d'éthylène adopte principalement le processus d'oxydation directe de l'éthylène avec l'argent comme catalyseur. Par conséquent, le processus de production de l'oxyde d'éthylène est un facteur qui détermine l'évaluation du 2-chloroéthanol après stérilisation.
En se référant aux dispositions pertinentes dans la norme GB / T 16886.7-2015 pour exécuter la confirmation et le développement du processus de stérilisation de l'oxyde d'éthylène, selon les propriétés physicochimiques de l'oxyde d'éthylène, la plupart des résidus existent sous la forme d'origine après stérilisation. Les facteurs affectant la quantité de résidus comprennent principalement l'adsorption d'oxyde d'éthylène par les dispositifs médicaux, les matériaux d'emballage et l'épaisseur, la température et l'humidité avant et après la stérilisation, le temps d'action de stérilisation et le temps de résolution, les conditions de stockage, etc., et les facteurs ci-dessus déterminent l'évasion Capacité de l'oxyde d'éthylène. Il a été rapporté dans la littérature [5] que la concentration de stérilisation de l'oxyde d'éthylène est généralement sélectionnée comme 300-1000 mg.l-1. Les facteurs de perte de l'oxyde d'éthylène pendant la stérilisation comprennent principalement: l'adsorption des dispositifs médicaux, l'hydrolyse dans certaines conditions d'humidité, etc. La concentration de 500 à 600 mg.l-1 est relativement économique et efficace, réduisant la consommation d'oxyde d'éthylène et les résidus sur les éléments stérilisés, ce qui permet d'économiser le coût de stérilisation.
Le chlore a un large éventail d'applications dans l'industrie chimique, de nombreux produits sont étroitement liés à nous. Il peut être utilisé comme intermédiaire, comme le chlorure de vinyle, ou comme produit final, comme le blanchissement. Dans le même temps, le chlore existe également dans l'air, l'eau et d'autres environnements, le mal au corps humain est également évident. Par conséquent, lorsque les dispositifs médicaux pertinents sont stérilisés par l'oxyde d'éthylène, une analyse complète de la production, de la stérilisation, du stockage et d'autres aspects du produit doit être prise en compte, et des mesures ciblées doivent être prises pour contrôler la quantité résiduelle de 2-chloroéthanol.
Il a été rapporté dans la littérature [6] que la teneur en 2-chloroéthanol a atteint près de 150 µg / pièce après 72 heures de résolution d'un patch de bandes stérilisé par l'oxyde d'éthylène, et en référence aux dispositifs de contact à court terme stipulés stipulés stipulés Dans la norme de GB / T16886.7-2015, la dose quotidienne moyenne de 2-chloroéthanol au patient ne doit pas dépasser 9 mg, et sa quantité résiduelle est beaucoup plus faible que la valeur limite de la norme.
Une étude [7] a mesuré les résidus de l'oxyde d'éthylène et du 2-chloroéthanol dans trois types de threads de suture, et les résultats de l'oxyde d'éthylène étaient non détectables et le 2-chloroéthanol était de 53,7 µg.g-1 pour le fil de suture avec du filetage en nylon . YY 0167-2005 stipule la limite de détection pour l'oxyde d'éthylène pour les sutures chirurgicales non absorbables, et il n'y a pas de stipulation pour le 2-chloroéthanol. Les sutures ont le potentiel de grandes quantités d'eau industrielle dans le processus de production. Les quatre catégories de qualité de l'eau de nos eaux souterraines sont applicables à la zone générale de protection industrielle et au contact non direct du corps humain avec la zone d'eau, généralement traité avec de l'eau de Javel, peuvent contrôler les algues et les micro-organismes dans l'eau, utilisés pour la stérilisation et la prévention de l'épidémie sanitaire . Son principal ingrédient actif est l'hypochlorite de calcium, qui est généré en passant du chlore gazeux à travers du calcaire. L'hypochlorite de calcium est facilement dégradé dans l'air, la formule de réaction principale est: CA (CLO) 2 + CO2 + H2O - CACO3 + 2HCLO. L'hypochlorite est facilement décomposée en acide chlorhydrique et en eau sous la lumière, la formule de réaction principale est: 2HCLO + LIGHT - 2HCL + O2. 2HCL + O2. Les ions négatifs du chloro sont facilement adsorbés dans les sutures, et dans certains environnements faiblement acides ou alcalins, l'oxyde d'éthylène ouvre l'anneau avec lui pour produire du 2-chloroéthanol.
Il a été rapporté dans la littérature [8] que le 2-chloroéthanol résiduel sur des échantillons de LIO a été extrait par extraction à ultrasons avec de l'acétone et déterminé par la spectrométrie de masse de chromatographie en phase gazeuse, mais il n'a pas été détecté. LENS PARTIE 8: Exigences de base »indique que la quantité résiduelle de 2-chloroéthanol sur la LIO ne devrait pas dépasser 2,0 µg par jour par lentille, et que la quantité totale de chaque objectif ne devrait pas dépasser 5,0 le GB / T16886. 7-2015 mentionne la norme que la toxicité oculaire causée par le résidu de 2 chloroéthanol est 4 fois plus élevée que celle causée par le même niveau d'oxyde d'éthylène.
En résumé, lors de l'évaluation des résidus des dispositifs médicaux après stérilisation par l'oxyde d'éthylène, l'oxyde d'éthylène et le 2-chloroéthanol doivent être axés sur, mais leurs résidus doivent également être analysés de manière approfondie selon la situation réelle.
Pendant la stérilisation des dispositifs médicaux, certaines des matières premières pour les dispositifs médicaux à usage unique ou les matériaux d'emballage comprennent le chlorure de polyvinyle (PVC), et une très petite quantité de monomère de chlorure de vinyle (VCM) sera également produite par la décomposition de la résine PVC Pendant le traitement.gb10010-2009, les tuyaux en PVC doux médicaux stipulent que le contenu de VCM ne peut pas dépasser 1 µg.g-1. Le VCM est facilement polymérisé sous l'action de catalyseurs (peroxydes, etc.) ou de la lumière et de la chaleur pour produire de la résine de chlorure de polyvinyle, collectivement connue sous le nom de résine de chlorure de vinyle. Le chlorure de vinyle est facilement polymérisé sous l'action du catalyseur (peroxyde, etc.) ou de la lumière et de la chaleur pour produire du chlorure de polyvinyle, collectivement connu sous le nom de résine de chlorure de vinyle. Lorsque le chlorure de polyvinyle est chauffé au-dessus de 100 ° C ou exposé à un rayonnement ultraviolet, il est possible que le chlorure d'hydrogène puisse s'échapper. Ensuite, la combinaison de chlorure d'hydrogène et d'oxyde d'éthylène à l'intérieur de l'emballage générera une certaine quantité de 2-chloroéthanol.
L'éthylène glycol, de nature stable, n'est pas volatile. L'atome d'oxygène dans l'oxyde d'éthylène transporte deux paires d'électrons solitaires et a une forte hydrophilie, ce qui facilite la génération d'éthylène glycol lorsqu'il coexistait avec des ions chlorure négatifs. Par exemple: C2H4O + NaCl + H2O - CH2CL - CH2OH + NaOH. Ce processus est faiblement basique à l'extrémité réactive et fortement basique à l'extrémité générative, et l'incidence de cette réaction est faible. Une incidence plus élevée est la formation d'éthylène glycol à partir de l'oxyde d'éthylène en contact avec l'eau: C2H4O + H2O - CH2OH - CH2OH, et l'hydratation de l'oxyde d'éthylène inhibe sa liaison aux ions négatifs du chlore libre.
Si des ions négatifs du chlore sont introduits dans la production, la stérilisation, le stockage, le transport et l'utilisation de dispositifs médicaux, il est possible que l'oxyde d'éthylène réagisse avec eux pour former du 2-chloroéthanol. Étant donné que la méthode de la chlorohydrine a été éliminée du processus de production, son produit intermédiaire, le 2-chloroéthanol, ne se produira pas dans la méthode d'oxydation directe. Dans la production de dispositifs médicaux, certaines matières premières ont de fortes propriétés d'adsorption pour l'oxyde d'éthylène et le 2-chloroéthanol, de sorte que le contrôle de leurs quantités résiduelles doit être pris en compte lors de l'analyse après stérilisation. De plus, lors de la production de dispositifs médicaux, des matières premières, des additifs, des inhibiteurs de réaction, etc. contiennent des sels inorganiques sous forme de chlorures, et lorsqu'il est stérilisé, la possibilité que l'oxyde d'éthylène ouvre l'anneau dans des conditions acides ou alcalines, subit le SN2 La réaction, et se combine avec des ions négatifs de chlore libre pour générer du 2-chloroéthanol doit être envisagée.
Actuellement, la méthode couramment utilisée pour détecter l'oxyde d'éthylène, le 2-chloroéthanol et l'éthylène glycol est la méthode de la phase gazeuse. L'oxyde d'éthylène peut également être détecté par la méthode colorimétrique en utilisant une solution d'essai de sulfite rouge pincé, mais son inconvénient est que l'authenticité des résultats des tests est affectée par plus de facteurs dans les conditions expérimentales, comme garantir une température constante de 37 ° C dans le dans le dans le dans le dans le dans le dans le dans le 37 ° C dans la Environnement expérimental de manière à contrôler la réaction de l'éthylène glycol et le temps de mise en place de la solution à tester après le processus de développement des couleurs. Par conséquent, la validation méthodologique confirmée (y compris la précision, la précision, la linéarité, la sensibilité, etc.) dans un laboratoire qualifié est de référence pour la détection quantitative des résidus.
Iii. Réflexions sur le processus d'examen
L'oxyde d'éthylène, le 2-chloroéthanol et l'éthylène glycol sont des résidus communs après stérilisation à l'oxyde d'éthylène des dispositifs médicaux. Pour effectuer une évaluation des résidus, l'introduction de substances pertinentes dans la production et le stockage de l'oxyde d'éthylène, la production et la stérilisation des dispositifs médicaux doivent être prises en compte.
Il y a deux autres problèmes sur lesquels les travaux d'examen des dispositifs médicaux réels: 1. Il est nécessaire d'effectuer les tests des résidus du 2-chloroéthanol. Dans la production d'oxyde d'éthylène, si la méthode traditionnelle de la chlorhydrine est utilisée, bien que la purification, la filtration et d'autres méthodes seront adoptées dans le processus de production, l'oxyde d'éthylène contiendra toujours le produit du produit intermédiaire 2-chloroéthanol dans une certaine mesure, et sa quantité résiduelle doit être évalué. Si la méthode d'oxydation est utilisée, il n'y a pas d'introduction du 2-chloroéthanol, mais la quantité résiduelle d'inhibiteurs pertinents, de catalyseurs, etc. dans le processus de réaction de l'oxyde d'éthylène doit être pris en compte. Les dispositifs médicaux utilisent une grande quantité d'eau industrielle dans le processus de production, et une certaine quantité d'ions hypochlorite et chlore négatifs est également adsorbé dans le produit fini, qui sont les raisons de la présence possible de 2 chloroéthanol dans le résidu. Il existe également des cas que les matières premières et l'emballage des dispositifs médicaux sont des sels inorganiques contenant du chlore élémentaire ou des matériaux en polymère avec une structure stable et pas facile à rompre la liaison, etc. Les résidus doivent être testés pour l'évaluation, et s'il existe des preuves suffisantes pour montrer qu'elle ne sera pas introduite dans le 2-chloroéthanol ou est inférieure à la limite de détection de la méthode de détection, le test peut être ignoré pour en contrôler le risque. 2. Pour l'évaluation analytique de l'éthylène glycol des résidus. Par rapport à l'oxyde d'éthylène et au 2-chloroéthanol, la toxicité de contact des résidus d'éthylène glycol est plus faible, mais parce que la production et l'utilisation d'oxyde d'éthylène seront également exposées au dioxyde de carbone et à l'eau, et l'oxyde d'éthylène et l'eau sont sujets à produire de l'éthylène glycol, et de l'oxyde d'éthylène et de l'eau La teneur en éthylène glycol après stérilisation est liée à la pureté de l'oxyde d'éthylène, et également liée à l'emballage, à l'humidité des micro-organismes et à l'environnement de température et d'humidité de la stérilisation, donc, l'éthylène glycol doit être considéré conformément aux circonstances réelles, . Évaluation.
Les normes sont l'un des outils d'examen technique des dispositifs médicaux, l'examen technique des dispositifs médicaux devrait se concentrer sur les exigences de base de la sécurité et de l'efficacité de la conception et du développement des produits, de la production, du stockage, de l'utilisation et d'autres aspects de l'analyse complète des facteurs affectant La sécurité et l'efficacité de la théorie et de la pratique, basées sur la science, basées sur des faits, plutôt qu'une référence directe à la norme, détachée de la situation réelle de la conception, de la recherche et du développement, de la production et de l'utilisation des produits. Les travaux d'examen devraient accorder plus d'attention au système de qualité de production de dispositifs médicaux pour le contrôle des liens pertinents, en même temps que l'examen sur place devrait également être orienté «problème», donner un jeu complet au rôle des «yeux» à Améliorer la qualité de l'examen, le but de l'examen scientifique.
Source: Center for Technical Review of Medical Devices, State Drug Administration (SDA)
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